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每年國(guó)自然放榜之日，總有許多科研人員面對(duì)“未獲資助”的結(jié)果感到惋惜。這往往并非因?yàn)檠芯炕A(chǔ)薄弱，而是由于選題方向過于集中，（略）之中，難以脫穎而出。
事實(shí)上，國(guó)家自然科學(xué)基金的“中標(biāo)關(guān)鍵”，已逐漸從“追逐熱點(diǎn)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤巴诰驖摿Α薄?
回顧近五年的資助趨勢(shì)可見：研究方向已從早期的“單一分子機(jī)制”拓展至“多學(xué)科交叉融合”，從“（略）”延伸至“核內(nèi)精準(zhǔn)調(diào)控”，從“靜態(tài)分子功能”演進(jìn)至“（略）絡(luò)互作”。那些看似“冷門”但緊密契合“臨床需求與技術(shù)前沿”的課題，反而更易獲得認(rèn)可與資助。
今天，（略）解析6個(gè)具有潛力的“藍(lán)海話題”——既涵蓋近年新闡明的機(jī)制，也包括經(jīng)典方向的新進(jìn)展，助你在2026年國(guó)自然申報(bào)中挖掘差異化創(chuàng)新方向。
DNA磷硫?；?
原核生物防御機(jī)制與治療新靶點(diǎn)
提到DNA修飾，大多數(shù)人首先想到的是甲基化或乙?；Ｈ欢?，在原核生物（如細(xì)菌與古菌）中，還存在一種尚未被充分重視的修飾方式：（略）
抗氧化損傷DNA磷硫?；≒T修飾）具有還原性，可有效清除活性氧（ROS），從而保護(hù)DNA免受氧化應(yīng)激損傷。
調(diào)控基因表達(dá)PT修飾與DNA甲基化協(xié)同作用，（略）的關(guān)鍵開關(guān)。
2.國(guó)自然切入點(diǎn)：從“基礎(chǔ)機(jī)制”到“應(yīng)用轉(zhuǎn)化”都有缺口基礎(chǔ)研究：目前，DNA磷硫?；≒T修飾）僅在原核生物中被發(fā)現(xiàn)。若能在真核生物中找到相同或類似的修飾機(jī)制，將成為一個(gè)重要的科研突破與創(chuàng)新方向。應(yīng)用研究：基于PT修飾的開發(fā)策略在抗感染藥物領(lǐng)域展現(xiàn)出明確的應(yīng)用潛力：一方面，可通過抑制細(xì)菌的PT修飾酶，削弱其抵抗噬菌體的防御能力，從而增強(qiáng)現(xiàn)有抗生素的殺菌效果；另一方面，利用PT修飾DNA的特性，（略）的效率與精準(zhǔn)性——該方向兼具合成生物學(xué)創(chuàng)新與臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，符合國(guó)家自然科學(xué)基金對(duì)前沿技術(shù)領(lǐng)域的重點(diǎn)支持方向。
3.關(guān)鍵技術(shù)：已有成熟工具，降低研究門檻利用現(xiàn)有單分子實(shí)時(shí)測(cè)序（SMRT-seq）與液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS/MS）技術(shù)，即可實(shí)現(xiàn)對(duì)PT修飾的全基因組定位與定量分析。研究者無需從頭開發(fā)新方法，只需將該策略與自身研究體系（如腸道菌群或環(huán)境微生物組）相結(jié)合，便可有效開展相關(guān)機(jī)制與功能探索。
細(xì)胞器脂質(zhì)交換：
MCSs介導(dǎo)的“膜通訊”
關(guān)聯(lián)神經(jīng)、腫瘤等重大疾病
細(xì)胞器并非彼此孤立的“小隔間”。例如，（略）、線粒體與自噬體之間，可通過稱為“膜接觸位點(diǎn)（MCSs）”的結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)的快速轉(zhuǎn)運(yùn)。這些間距僅10–30納米的膜動(dòng)態(tài)（略）域，對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有關(guān)鍵作用，卻在以往的國(guó)自然項(xiàng)目中未得到充分關(guān)注。1.4（略）：每個(gè)都是潛在創(chuàng)新點(diǎn)細(xì)胞器配對(duì)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白核心功能疾病關(guān)聯(lián)
（略）-線粒體MAM(線粒體相關(guān)膜)（略）給線粒體供磷脂(如PS→PE)神經(jīng)退行性疾病(線粒體功能異常)
（略）-高爾基體OSBP蛋白交換膽固醇與PI4P，維持高爾基體膜組成分泌型腫瘤(如乳腺癌，高爾基體分泌異常)
（略）-自噬體ATG2蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)促進(jìn)自噬體膜延伸癌癥(自噬抑制耐藥)、衰老(自噬減弱)
線粒體-過氧化物酶體未知拴系蛋白交換醚磷脂，維持膜結(jié)構(gòu)代謝性疾病(如脂肪肝,過氧化物酶體功能異常)
2.（略）：從“動(dòng)態(tài)調(diào)控”找突破口機(jī)制層面：在細(xì)胞應(yīng)激（如缺氧或營(yíng)養(yǎng)匱乏）條件下，膜接觸位點(diǎn)（MCSs）的動(dòng)態(tài)變化如何受到調(diào)控？例如，（略）與線粒體之間的MCSs是否會(huì)顯著增加，從而增強(qiáng)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力，以維持線粒體功能。疾病層面：針對(duì)膜接觸位點(diǎn)（MCSs）的修復(fù)策略具有潛在治療價(jià)值。例如，在阿爾茨海默病中，Aβ（略）膜（MAM）結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致功能異常？若能夠通過特異性藥物恢復(fù)MAM的完整性，是否可進(jìn)一步改善線粒體能量代謝障礙，（略）。tRNA片段：
從“降解副產(chǎn)物”到“多維度調(diào)控”
覆蓋癌癥、病毒感染
過去，tRNA被切割后生成的小片段（如tRFs/tsRNAs，長(zhǎng)度約14–36nt）曾長(zhǎng)期被視為無功能的降解副產(chǎn)物。然而近年研究發(fā)現(xiàn)，這類小RNA在基因表達(dá)調(diào)控、翻譯抑制及表觀遺傳修飾等過程中扮演關(guān)鍵角色，作為一類新型調(diào)控分子在多種疾病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。該方向已成為國(guó)家自然科學(xué)基金“非編碼RNA”領(lǐng)域備受關(guān)注的新興研究方向。1.3大調(diào)控機(jī)制：打破傳統(tǒng)認(rèn)知像miRNA一樣沉默基因5′-tRFs能夠與Argonaute蛋白結(jié)合，并借助其“種子序列”靶向mRNA的3′UTR區(qū)域，進(jìn)而介導(dǎo)mRNA的降解或翻譯抑制過程。
控制翻譯效率在缺氧條件下產(chǎn)生的tiRNAs能夠與YBX1蛋白結(jié)合，直接抑制帽依賴性翻譯，從而幫助細(xì)胞降低能量消耗；與此同時(shí)，3′-tsRNA則可促進(jìn)特定基因（如RPS28）的核糖體延伸效率，提升翻譯效果。
調(diào)控線粒體-核通訊
線粒體tRNA片段（mt-tRFs）進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，可抑制細(xì)胞核編碼的線粒體相關(guān)蛋白的翻譯過程，從而參與線粒體功能的協(xié)調(diào)調(diào)控。
2.國(guó)自然創(chuàng)新點(diǎn)：聚焦“疾病特異性tRFs”臨床轉(zhuǎn)化：在癌癥診斷標(biāo)志物的開發(fā)中，例如某些肝癌患者血清中線粒體tRNA片段（mt-tRFs）的含量顯著上升，這類分子具備潛力作為無創(chuàng)診斷靶點(diǎn)用于臨床檢測(cè)。機(jī)制創(chuàng)新：tRFs的“RNA修飾依賴調(diào)控”機(jī)制是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，例如m1A或m5C等修飾如何影響tRFs的靶標(biāo)選擇與功能。在病毒感染過程中，病毒是否通過調(diào)控宿主tRFs的化學(xué)修飾（如m1A或m5C），進(jìn)而干擾宿主的免疫應(yīng)答過程，是值得深入探討的重要科學(xué)問題。
核程序性壞死：
細(xì)胞核內(nèi)的“死亡程序”
炎癥反應(yīng)更強(qiáng)、干預(yù)靶點(diǎn)更新
當(dāng)前，（略）（如TNF→RIPK1/RIPK3→MLKL信號(hào)軸）。然而近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核內(nèi)存在一種“（略）”，其啟動(dòng)、信號(hào)放大均在核內(nèi)完成，最終引發(fā)核膜破裂與DNA泄漏，進(jìn)而通過激活cGAS-STING通路觸發(fā)更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。這一機(jī)制為國(guó)家自然科學(xué)基金“細(xì)胞死亡”領(lǐng)域提供了新的研究方向。1.與經(jīng)典胞質(zhì)壞死的核心差異：創(chuàng)新點(diǎn)就在“定位”特征經(jīng)典胞質(zhì)程序性壞死核程序性壞死
起始位置胞膜/胞質(zhì)受體核膜或核質(zhì)
關(guān)鍵靶點(diǎn)質(zhì)膜破裂核膜破裂
炎癥效應(yīng)中等極強(qiáng)(DNA泄漏)
干預(yù)靶點(diǎn)RIPK1/MLKL抑制劑FTI（法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）、ADAR1
2.2（略）：直接可切入ZMPSTE24–PrelaminA軸ZMPSTE24酶的功能缺陷會(huì)導(dǎo)致未成熟PrelaminA的異常積累，進(jìn)而破壞核膜結(jié)構(gòu)的完整性，誘發(fā)核壞死。該機(jī)制與早衰癥及肝癌等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。
Z-RNA–ZBP1軸ZBP1蛋白能夠識(shí)別細(xì)胞核內(nèi)的Z-RNA（來源于病毒或自身異常RNA），（略）。該機(jī)制與病毒感染（如流感）及自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
（略）：靶向核壞死治療“炎癥相關(guān)疾病”例如在膿毒癥中，（略）異常激活所驅(qū)動(dòng)。若能夠靶向抑制ZBP1或ZMPSTE24等關(guān)鍵因子，是否可有效緩解炎癥損傷？此類研究不僅立足前沿機(jī)制探索，更緊密契合臨床治療需求，易于獲得項(xiàng)目評(píng)審的認(rèn)可。組蛋白乳酸化：
代謝與表觀遺傳的“交叉新星”
2026年潛力爆棚
2019年首次報(bào)道的組蛋白乳酸化（Hla）修飾，在2024至2025年間受到廣泛關(guān)注。該修飾將糖（略），實(shí)現(xiàn)了從代謝狀態(tài)到染色質(zhì)開放性、再到基因表達(dá)的多層級(jí)調(diào)控。這一機(jī)制高度契合國(guó)家自然科學(xué)基金對(duì)“代謝與表觀遺傳交叉”領(lǐng)域的前沿支持方向。1.3個(gè)核心生理病理場(chǎng)景：研究缺口大細(xì)胞衰老在老年小鼠的骨骼肌中，組蛋白乳酸化修飾H3K18la水平顯著下降，導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控和DNA修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)受到抑制。研究表明，運(yùn)動(dòng)可通過增強(qiáng)糖酵解過程提高H3K18la修飾水平，從而有助于延緩肌肉衰老。
腫瘤干性在結(jié)腸癌干細(xì)胞中，HIF-1α通過上調(diào)LDHA表達(dá)促進(jìn)乳酸生成，進(jìn)而提高組蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）修飾水平，激活OCT4、CD44等干性基因的表達(dá)，最終增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。
胚胎發(fā)育在小鼠早期胚胎發(fā)育過程中，H3K18la修飾峰值與多能性基因的啟（略）域高度重疊；實(shí)驗(yàn)表明，抑制該乳酸化修飾會(huì)導(dǎo)致囊胚形成率下降30%。
2.國(guó)自然申報(bào)：從“干預(yù)策略”找創(chuàng)新藥物開發(fā)：設(shè)計(jì)“乳酸化增強(qiáng)劑”，用于改善衰老相關(guān)疾?。ㄈ缂∪馑p癥）；腫瘤治療：抑制腫瘤細(xì)胞的組蛋白乳酸化修飾可有效削弱其干性維持能力。例如，可通過靶向LDHA以降低乳酸生成，或利用組蛋白乳酸化轉(zhuǎn)移酶抑制劑干預(yù)該修飾過程，從而為實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療提供新策略。技術(shù)創(chuàng)新：開發(fā)針對(duì)組蛋白乳酸化的單細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)，有助于解析腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞類型間的乳酸化修飾差異，為精準(zhǔn)揭示其功能異質(zhì)性提供關(guān)鍵工具。線粒體膜電位：
不止是“能量指標(biāo)”
更是細(xì)胞命運(yùn)的“開關(guān)”
線粒體膜電位（ΔΨm）是線粒體內(nèi)膜形成的電化學(xué)梯度，以往主要被視為氧化磷酸化的效率指標(biāo)。近年研究發(fā)現(xiàn)，其動(dòng)態(tài)變化（如“三態(tài)轉(zhuǎn)換”）可直接調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)決定，并與帕金森病、腫瘤及衰老等重要病理過程密切相關(guān)。這一方向?yàn)閲?guó)自然“線粒體生物學(xué)”領(lǐng)域賦予了新的研究?jī)?nèi)涵與發(fā)展?jié)摿Α?.ΔΨm的“三態(tài)模型”：每個(gè)狀態(tài)都是研究靶點(diǎn)穩(wěn)態(tài)（-140±10mV）
ATP穩(wěn)定生成與線粒體質(zhì)量保持恒定，是維持正常細(xì)胞狀態(tài)的重要特征。應(yīng)激態(tài)Ca2?脈沖可觸發(fā)線粒體膜電位（ΔΨm）短暫升高，并引起ATP產(chǎn)量爆發(fā)性增加，同時(shí)伴隨Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂過程。這一系列反應(yīng)是細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下的一種適應(yīng)性調(diào)控機(jī)制。
不可逆損傷（<-90mV）線粒體膜電位（ΔΨm）崩潰，同時(shí)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）持續(xù)開放，引發(fā)細(xì)胞色素c釋放，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡或壞死程序。
2.疾病關(guān)聯(lián)與干預(yù)策略：直接對(duì)接臨床△Ψm異常機(jī)制國(guó)自然切入點(diǎn)
帕金森病A53Ta-syn導(dǎo)致VDAC磷酸化，ΔΨm失衡開發(fā)VDAC抑制劑(如VBIT-4)恢復(fù)AΨm
腫瘤BCL-2過表達(dá)維持高AΨm，增強(qiáng)耐藥性用BH3模擬物(Navitoclax)降低AΨm
衰老Drp1過度激活導(dǎo)致ΔΨm碎片化抑制Drp1(如Mdivi-1)改善線粒體功能
創(chuàng)新點(diǎn)：關(guān)注“ΔΨm的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”當(dāng)前大多數(shù)研究仍依賴于終點(diǎn)檢測(cè)方法。如能開發(fā)出可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)線粒體膜電位（ΔΨm）的技術(shù)手段（（略）），用以解析細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下ΔΨm的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，將推動(dòng)該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重要的技術(shù)創(chuàng)新。
以上六個(gè)研究方向中，既涵蓋“近年新機(jī)制”（如核程序性壞死、組蛋白乳酸化），也包括“經(jīng)典方向的新延伸”（如線粒體膜電位、tRNA片段）。盡管主題各異，它們均具備研究基礎(chǔ)尚淺、創(chuàng)新潛力顯著的特點(diǎn)，并緊密契合國(guó)家自然科學(xué)基金所倡導(dǎo)的“基礎(chǔ)研究-臨床需求-技術(shù)創(chuàng)新”三維融合資助導(dǎo)向。
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